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  2020-12-01 10:22:16

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  化亲和力为武器 假体蛋白能抑制新冠病毒及其突变株

  洪恒飞 张 弛 本报记者 江 耘

  新冠疫情发生以来,科学家一直致力于了解病毒入侵机理,研究破解之道。疫苗以及抗体作为预防和治疗新冠肺炎的重要手段,目前已经取得相关进展。除了这些手段之外,是否还有其他方法能有效遏制新冠病毒?

  11月12日,西湖大学党波波团队、周强团队与复旦大学基础医学院陆路团队在《细胞研究》联合发表最新成果。他们基于对新冠病毒受体ACE2的设计与改造,构建了多种ACE2三聚体蛋白。联合研究团队制造了一个ACE2假体蛋白“迷惑”病毒,其对病毒的“吸引力”比ACE2本身要高1000倍以上,极大提高了病毒抑制能力。

  让病毒优先与假体蛋白结合

  ACE2的中文名叫“血管紧张素转化酶2”,是人体内一种参与血压调节的蛋白。其主要生理作用是促进血管紧张素的成熟,在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。

  此前研究发现,新冠病毒感染人体细胞的关键在于冠状病毒的刺突蛋白“劫持”了原本控制血压的ACE2,通过与它的结合入侵人体。

  “既然ACE2蛋白是病毒入侵人体的闸门,是否能设计出一个ACE2假体蛋白,用诱敌战术达到抑制病毒的效果?”党波波介绍说,研究表明,新冠病毒刺突蛋白以三聚体形态存在,就像三根手指被胶水黏在一起。“因此新萄京娱乐网址2492777设想构建一个ACE2三聚体蛋白实现3对3或者至少2对2的结合,使两者的结合更加牢靠。”

  为此,研究人员首先详细分析了新冠病毒刺突蛋白本身的结构,根据刺突蛋白的结构来假设其与ACE2三聚体蛋白结合的方式,从而建立两者结合的模型。随后他们根据模型选取了将ACE2单体构建成三聚体的不同链接模块以及三聚化模块,以此构建多种不同的ACE2三聚体蛋白。

  经过一系列设计改造尝试,研究人员得到了一个三聚体蛋白T-ACE2。实验结果显示,这一T-ACE2蛋白与新冠病毒刺突蛋白的亲和力,比ACE2单体与刺突蛋白的亲和力提高了1000多倍。

  “亲和力高了,病毒就会优先结合T-ACE2,从而失去结合细胞表面ACE2的能力,因此T-ACE2具有了非常强的病毒抑制活性。”党波波补充道,在设计之初,团队并不确定ACE2三聚体蛋白能否达到理想的效果。“诱敌战术奏效,这对于理解刺突蛋白与受体蛋白ACE2的相互作用应该有着重要的启示。”

  还能抑制其他冠状病毒

  随着疫情发展常态化、病毒变异的积累,已有的蛋白抑制剂(例如抗体)对于新冠病毒及其潜在突变株的作用面临考验。开发能够广谱抑制新冠病毒及其突变株的抑制剂,将成为应对新冠病毒变异及疫情常态化的有效手段。

  “所谓抗体,指一类特定的蛋白。团队改造后的ACE2和抗体是一个平行的概念,他们都从属于蛋白抑制剂。”党波波介绍说,二者相当于在完成同项工作的不同工种。

  记者了解到,设计改造假体蛋白“迷惑”病毒的做法,在病毒研究里面以前有提出过,比如非典暴发时期,已有科学家提出直接用受体ACE2去抑制病毒,但是因为ACE2本身对病毒亲和力较低,抑制效果比较一般。

  “在ACE2三聚体蛋白设计改造过程中,新萄京娱乐网址2492777尝试了很多种方案后才找出最优解。”党波波说,为了最大程度保留改造后蛋白对于病毒及其突变株的广谱适用性,研究人员选择完全保留天然ACE2的序列,因为基于天然ACE2序列的改造可以适应多种突变病毒。在本研究中,研究人员也证实T-ACE2对新冠病毒、8种不同天然新冠突变株、非典病毒以及两种新冠类似病毒均有很强的抑制活性。

  由于新冠病毒侵染人体细胞需要通过受体蛋白ACE2这一“通用渠道”实现,基于受体蛋白ACE2设计的抑制剂,相比抗体对新冠病毒突变株有着更广谱的抑制能力。此外,基于受体ACE2设计改造的蛋白,也将很有可能用于抑制新发或者再次出现的其他新冠类似病毒。

  “不过T-ACE2作为病毒抑制蛋白的临床应用前景尚待以后更深入的实验验证。”党波波说,T-ACE2因为和病毒刺突蛋白有非常强的亲和力,还有望被用于病毒检测方法的开发。

【编辑:张奥林】

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